3月30日，北京大学医学部基础医学院夏朋延研究团队、中国科学院微生物所王硕研究团队合作在Immunity发表题为“The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome”的研究论文。该研究针对非经典NLRP3炎症小体激活途径的分子机制开展了研究，鉴定了胞内脂多糖胞内受体Nur77蛋白，并揭示了其参与caspase-11活化和NLRP3活化作用机制。

　Caspase-11可以识别胞内的脂多糖LPS，引起GSDMD的活化，进而激活NLRP3炎症小体，引发caspase-1的切割和IL-1b的释放，这种免疫反应是宿主对病原体感染响应过程中的重要一环。但是，caspase-11具体是通过何种机制引起NLRP3的活化，一直是本领域亟待解决的问题。本研究利用质谱分析手段鉴定出LPS的胞内结合蛋白，并构建候选蛋白的iBMDM敲除细胞株，在给予胞内LPS刺激后，发现Nr4a1敲除的细胞IL-1b的分泌减少但细胞焦亡不受影响。Nr4a1^–/–BMDM细胞在LPS刺激后caspase-11和GSDMD活化正常，但caspase-1没有活化，说明Nur77在caspase-11的下游和NLRP3的上游发挥作用。在受到胞内LPS刺激的BMDM细胞中，可以检测到Nur77与NLRP3的相互作用，并且通过免疫荧光染色，观察到细胞内Nur77与NLRP3的共定位。说明在炎症小体非经典激活过程中Nur77通过与NLRP3相互结合调控通路激活。另一方面，研究人员发现GSDMD在线粒体上打孔使线粒体DNA释放入胞浆，这对于Nur77活化至关重要。Gsdmd缺失的细胞受到胞内LPS刺激后，Nur77不再能结合NLRP3。缺失LPS结合位点或DNA结合位点的Nur77不能促进NLRP3的活化。研究者进一步研究了Nur77在败血症模型中的作用，给经过poly(I:C)预处理的野生型和Nr4a1^–/–小鼠注射LPS，发现Nr4a1^–/–小鼠血清中的IL-1b减少。在注射致死剂量的LPS后Nr4a1^–/–小鼠存活更久，说明Nur77调控了宿主对内毒素的免疫应答。综上，研究揭示了Nur77能够作为细胞内LPS感受器，结合线粒体DNA和LPS激活非经典的NLRP3炎症小体信号通路。