胰腺癌(PC)是一种高度致命的恶性肿瘤，5年总生存率(OS)为10%。胰腺癌早期症状不是非常明显且恶性程度高，病程短，发展和恶化速度快，发现时多是晚期，因此治疗效果不理想，死亡率很高。虽然很少患者亚群受益于当前的靶向策略或免疫疗法，但吉西他滨仍然是治疗胰腺癌(PC)的一线药物。然而，吉西他滨耐药性普遍存在，并危及长期生存。本研究中，我们确定了泛素结合酶E2T(UBE2T)是对抗前列腺癌吉西他滨耐药的潜在治疗靶点。

2023年2月24日，兰州大学第二医院焦作义教授团队，在美国胃肠病学会会刊Gastroenterology上发表了题为：Targeting UBE2T potentiates gemcitabine efficacy in pancreatic cancer by regulating pyrimidine metabolism and replication stress的研究论文。

本文利用蛋白质组学和代谢组学相结合检测UBE2T对嘧啶代谢重塑的影响。采用具有Ube2t基因敲除的自发性PC小鼠(LSL-KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre；KPC)、有机化合物和大量临床样本，研究UBE2T对吉西他滨疗效的影响。使用有机化合物、患者来源的异种移植物(PDX)和KPC小鼠来检测UBE2T抑制剂和吉西他滨的联合疗效。

Ube2t缺失的自发性PC小鼠在吉西他滨治疗后具有明显的生存优势，临床患者UBE2T水平与吉西他滨耐药呈正相关。在机制上，UBE2T催化RING1介导的P53泛素化，解除RRM1和RRM2的转录抑制，导致不受抑制的嘧啶生物合成和减轻复制压力。

此外，使用有机化合物的高通量筛选确定了五没食子酰葡萄糖(PGG)是一种有效的UBE2T抑制剂和吉西他滨敏化剂。吉西他滨和PGG联合应用可减少PDX模型中的肿瘤生长，并延长自发性PC小鼠的长期存活时间。

总之，UBE2T介导的P53降解通过促进嘧啶生物合成，和减轻复制压力而使PC对吉西他滨产生耐药性。这项研究提供了一个机会，通过靶向UBE2T来改善PC的存活率，并开发出一种有前景的吉西他滨敏化剂，用于临床转化研究。

实验部分

作者使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景组织细胞定量分析系统获取图像。检测胰腺癌组织样本中UBE2T, p53, RRM1, RRM2, Ki67, PCNA and γH2AX的表达。

Fig 1 UBE2T通过调节RRM1和RRM2介导的嘧啶代谢、重塑和复制应激而赋予吉西他滨耐药性。

（J）UBE2T和Ki67的HE、IHC染色样本图像。

Fig 2 UBE2T与吉西他滨耐药性的正相关。

(A) CK19、Ki67、UBE2T在PDOs及相应原发肿瘤中的HE和IHC染色。

（E）吉西他滨敏化(Gem-S)和吉西他滨耐药(Gem-R)患者的代表性H&E、UBE2T的IHC染色和CT扫描。